Nach einem Sommerurlaub in Ostende 1921 kehrte Spilliaert im Mai 1922 mit der Familie in seine Heimatstadt zurück. Etwa gleichzeitig begann er mit der Ölmalerei. Mit Ensor und Permeke gemeinsam stellte er im Rahmen des Salon de l'Ecole de Paris in der Galerie d'Art Moderne in der Langestraat in Ostende aus.
Ab Ende 1922 hielt sich Spilliaert im Landhaus seines Freundes und Händlers Henri Vandeputte in Grasse bei Cannes auf. Letzterer war von 1925 bis 1931, während Spilliaerts zweiter Ostende-Periode, künstlerischer Leiter des Kursaals Ostende. Somit ist es kein Zufall, dass Spilliaerts Werke dort mehrfach zu sehen waren, unter anderem 1931 mit einer Retrospektive. Zwischen 1922 und 1926 stellte er ebenfalls in der bedeutenden Brüsseler Galerie Le Centaure aus sowie zwischen 1921 und 1934 in Antwerpen bei der Gruppe Kunst van Heden.
In Ostende lernte er den jungen Filmregisseur Henri Storck kennen, und auch zu dessen Mutter, die ein Schuhgeschäft betrieb, hatte Spilliaert Kontakt. Blanche Hertoge wiederum, Storcks Tante und glühende Ensor-Verehrerin, leitete die Galerie Le Studio. Auf Storcks Wunsch wurde Spilliaert, der an sich kaum Berührungspunkte zum Film hatte, wie Ensor Mitglied im Club du cinéma d'Ostende.
Obwohl er in seiner Jugend vom Reisen geträumt hatte, schlug Spilliaert 1927 ein Angebot für eine Weltreise aus. Im darauffolgenden Jahr starb Spilliaerts Vater. 1932 ermöglichte ihm dann eine staatliche Förderung, mit seiner Familie nach Italien, in die Schweiz und nach Österreich zu reisen. Er arbeitete unter anderem in Venedig und in den Dolomiten an weiteren Bildern.
1933 lernte Spilliaert die jungen Künstlerin Mayou Iserentant (1903-1978) kennen, mit der ihn als deren Mentor eine enge Freundschaft verband. Einige spezifische Motive halten Einzug in sein Kunstschaffen. Ab Februar 1928 tauchten Puppen auf, von denen einige ein Geschenk von Henri Vandeputte an Spilliaerts Tochter Madeleine gewesen waren. Die sehr erkennbaren Puppen sollten Spilliaert bis 1935 faszinieren.1
In den 1920ern Jahren schuf Spilliaert zahlreiche grafische Arbeiten, unter anderem für einige Publikationen, wie 1921 sechs Strichzeichnungen für François Hellens‘ Gedichtband La femme au prisme. Für Au temps que Nanette était perdue, ein Jugendbuch von Benoît Bouché, reiste Spilliaert 1931 zum Skizzieren in das Dorf Basilly, und für Horace Van Offels Märchensammlung Les flèches et la faux entwarf er einen Stich. In der Zwischenzeit zeichnete er einige Titelseiten für die Zeitschrift La Mascotte.
