Na een zomervakantie in Oostende in 1921 vestigt Spilliaert zich in mei 1922 met zijn gezin opnieuw in zijn geboortestad. Rond diezelfde tijd gaat hij aan de slag met olieverf. Samen met Ensor en Permeke stelt hij er tentoon binnen het Salon de l’Ecole de Paris in de Galerie d’Art Moderne in de Langestraat.
Vanaf eind 1922 verblijft Spilliaert in het buitenverblijf van zijn vriend en handelaar Henri Vandeputte, in Grasse nabij Cannes. Die is tijdens Spilliaerts tweede Oostendse periode artistiek directeur van het Oostendse Kursaal van 1925 tot 1931. Het is dan ook geen toeval dat Spilliaert er verschillende keren tentoonstelt, met onder andere een retrospectieve in 1931. Tussen 1922 en 1926 toont hij zijn werk ook in de belangrijke Brusselse galerij Le Centaure en tussen 1921 en 1934 in Antwerpen bij de groep Kunst van Heden.
In Oostende leert Spilliaert de jonge cineast Henri Storck kennen, en met zijn moeder, die een schoenenwinkel uitbaat, heeft Spilliaert ook contact. Blanche Hertoge dan weer, Storcks tante en fervente bewonderaar van Ensor runt de galerij Le Studio. Op vraag van Storck wordt Spilliaert, die weinig met film heeft, net als Ensor lid van de Club du cinéma d’Ostende.
Hoewel hij in zijn jeugd van reizen droomde, slaat Spilliaert in 1927 vreemd genoeg een aanbod voor een wereldreis af. Een jaar later sterft Spilliaerts vader Léonard. In 1932 kan hij dankzij een staatssubsidie wel met zijn gezin op reis naar Italië, Zwitserland en Oostenrijk. Hij maakt werken in onder andere Venetië en de Dolomieten.
In 1933 ontmoet Spilliaert de jonge kunstenares Mayou Iserentant (1903-1978), met wie hij, als mentor, een hechte vriendschap sluit. Enkele specifieke motieven doen hun intrede in zijn kunst. Vanaf februari 1928 duiken er poppen op, waarvan Henri Vandeputte er in het Kursaal enkele aan Spilliaerts dochter Madeleine cadeau gaf. De herkenbare poppen zouden Spilliaert tot 1935 blijven intrigeren.1
In de jaren 1920 maakt Spilliaert ook heel wat grafisch werk en illustreert hij onder andere enkele publicaties. Zo maakt hij in 1921 zes lijntekeningen voor de dichtbundel La femme au prisme van François Hellens. Voor Au temps que Nanette était perdue, een jeugdboek van Benoît Bouché, gaat Spilliaert in 1931 op locatie schetsen in het dorpje Basilly. Ook voor Les flèches et la faux, een sprookjesbundel van Horace Van Offel, ontwerpt hij een gravure. Ondertussen tekent hij ook enkele covers voor het tijdschrift La Mascotte.
